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载脂蛋白(a )本港台高手帖

发布日期:2019-10-01   

  载脂蛋白(a ) [ Lipoprotein ( a ) , Lp ( a ) 脂蛋白(a 【参考范围】 免疫比浊法:0~300mg/L。 【影响因素】 1.与测定 TCH 的标本抽取及保存条件相同。 2.Lp(a)水平与人种及遗传有关,男女性别之间无明显差别。 3.环境、饮食、药物等因素对 Lp(a)水平无明显影响。 4.少数妇女黄体期增高,多数不受月经周期的影响。 5.妊娠可明显升高,产后恢复正常。 【临床意义】 1.Lp(a)是一种与低密度脂蛋白(LDL)结构相近的人体血清中的蛋白,密度介 于 HDL 与 LDL 之间。 血液中 Lp(a) 浓度在 300mg/L 以上是促成动脉粥样硬化 (AS) 形成的危险因素。Lp(a)参与 AS 形成的可能机制是:①Lp(a)在血管内皮细胞 存留,因为中性粒细胞分泌的 α-防御因素能促进 LP(a)结合于内皮细胞基质, 增强其血管内皮细胞的存留,大量滞留于血管壁,造成一种抗纤溶环境,促进泡 沫细胞脂肪斑块形成及平滑肌细胞增生;②Lp(a)作用于内皮细胞,内皮细胞是 动脉粥样硬化危险因素作用的靶细胞之一。在血管内皮细胞损伤过程中,Lp(a) 促进可溶性血管细胞黏附分子-1 和 E-选择素的表达,使白细胞(主要是单核细 胞)黏附性增强,从而促进单核细胞黏附移向血管壁;③Lp(a)自身氧化,Lp(a) 含有多种不饱和脂肪酸,当机体杭氧化能力降低时,Lp(a)也可被氧化修饰成氧 化 Lp(a)。 2.LP(a)增高主要见于动脉粥样硬化、脑梗死、脑动脉硬化、本港台高手帖,急性时相反应(如 急性心肌梗死、外科手术、急性风湿性关节炎)等。Lp(a)是公认的致动脉粥样 硬化的独立危险因素,有研究表明:血液胆固醇浓度正常,而 Lp(a)浓度升高, 患心脑血管疾病的危险性比正常人高 2 倍,如 LDL 和 Lp(a)都增高,则危险性 为 8 倍。 3.Lp(a)降低见于严重肝病。 脂蛋白(a)与相关疾病的关系及临床意义 陈红斌 《淮海医药》 2005 年 10 月 第 23 卷 第 5 期 【关键词】 脂蛋白(a);冠状动脉疾病;脑血管疾病;糖尿病 脂蛋白(a)(lipoprottein(a))是脂蛋白大分子重要成员之一,也是目前脂蛋白研 究的热点。 挪威遗传学家 Berg1936 年首先发现并将其命名为 [lipoprotein (a) Lp , (a) 。 ] 1975 年 Dal-hen 等研究认为 Lp(a)是动脉粥样硬化(AS)的危险因素。1987 年 Mclean 等 研究 Lp(a)中的 Apo(a)与纤溶酶原(Plas-minogen,PLG)具有高度同源性。从而认为 Lp(a)不仅是 AS 的危险因素,而且可能与纤溶系统有关。1988 年国际 Lp(a)会议将 Lp (a)定为冠心病(CHD)独立危险因素。因此,引起人们对 Lp(a)遗传学、代谢、功能以 及与疾病的联系进行深入研究。本文对 Lp(a)的特性与其相关疾病进行综述。 脂蛋白( 1 脂蛋白(a)的理化特征 1.1 Lp (a) 的结构及组成 Lp (a) 主要由蛋白质、 类脂和糖类组成。 是载脂蛋白 A (Apo A)与载脂蛋白 B(Bpo B)两部分以二硫键共价结合的一种 LDL[1] 。Lp(a)的核心部分 为中性脂质和 Apo B-100 分子,其外围包绕着亲水性的 Apo(a),两者以二硫键共价连接。 其脂质部分与 LDL 的 Apo B-100 相同,不同之处是 Lp(a)除 Apo B-100 外还含有 Apo(a)。 Apo(a)是 Lp(a)大特征性糖蛋白成分,只要由特殊结构“Kringle”构成,Kringle 是由 3 个二硫键组成的三套环境结构。 1.2 Lp(a)的特征 (1)颗粒大小的多态性:LP(a)颗粒密度在 LDL 和 HDL 之间,约 1.050~1.100。少量富含 TG 的 Lp(a)密度1.006。Apo(a)分子由高度糖化的单条肽链 组成,含糖 25%~40%,分子大小极不一致,分子量大小由 250~838kD,呈分子量大小不等 的多态性。Apo(a)这一多态性分子的基础,是基因中 Kringle-4 编码区结构重复数量差异 所致。(2)Lp(a)的不均匀性:Lp(a)颗粒在个体内和个体间存在不均一性,主要表现在 体积分子质量和水合密度都有较大差异。(3)与纤维蛋白溶酶原(PL)有高度同源性:人类 的 Apo(a)与 PL 极相似。在与血凝有关的纤溶系统的许多蛋白,都有 Kringle 结构,如凝 血酶原、组织型血浆纤溶酶原激活剂(t-PA)、尿激酶、链激酶、凝血因子Ⅻ及纤维结合素 等。在蛋白质及 cDNA 水平上显示高度顺序同源性,免疫化学研究也显示 Apo(a)与) (PL) 有交叉反应。 和 Apo PL (a) 结构相似表现在 Kringle-4 区。 两者的高度同源性决定了 Lp (a) 的生理作用。研究证明 Apo(a)基因上的 Kringle-4 密码域数量与 Apo(a)的异构体大小 呈正相关,与血浆 Lp(a)呈负相关。由于 Kringle 的结构与 PL 相似,推测 Apo(a)可能 结合到象 PL 受体或纤维蛋白那样的大分子上, 再加之颗粒上带着胆固醇, 结合到血 管损失 部位。因此,它不仅促进动脉粥样硬化的形成,也阻碍血管内凝血块的溶解[2] 。 Lp( 2 Lp(a)的生理功能和致病机制 目前对于 Lp(a)的致病机制不是很清楚。与疾病相关的生理作用主要有两方面,即使 动脉粥样硬化和促血栓形成。主要有以下观点: 2.1 氧化修饰作用 有学者认为,Lp(a)与 DL 一样,在动脉壁的三种主要细胞(内皮 细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞)处发生氧化修饰。通过清道夫受体和吞噬作用被巨噬细胞摄 取和降角,导致细胞内胆固醇的蓄积和泡沫细胞的形成[3] 。 2.2 Lp(a)与 Plg 竞争结合同一位点 Lp(a)与 Plg 竞争结合链激酶(SK),因而抑 制 Plg 转变成纤维蛋白溶解酶。当血中 Lp(a)高浓度时,与 Plg 竞争结合 SK 的机率增大, 使 Plg 丧失功能的数量增多,从而促使动脉血管内血栓的形成。 2.3 Lp(a)和纤溶酶原有的高度同源性 与 PAI-1(纤溶酶原激活抑制因子-1)竞争 结合组织纤溶酶原激活剂(t-PA)。Lp(a)是 t-PA 的抑制物,增加 PAI-1 活性。因此,高 浓度的 Lp(a)可抑制纤溶酶原与血管内皮细胞结合并干扰纤溶酶的形成从而影响纤溶通路 而具有促血栓形成效应 4] 。阻止纤维蛋白的溶解。 2.4 Lp(a)具特有的渗透作用 可横穿动脉内皮达内膜层,与组织基膜上的糖蛋白、 胶原纤维蛋白结合形成复合物沉积在动脉壁上,形成动脉粥样斑块。 2.5 Lp(a)可刺激人动脉平滑肌细胞生长 Apo(a)本身具有促细胞分裂作用,且能 降低转化生长因子 β(TGF-β)的活性,后者是平滑肌细胞增生的抑制剂。 3 Lp(a)的 血浆水平及临床意义 Lp(a)的代谢:Lp(a)在肝脏内合成,以原形入血。血浆 Lp(a)浓 度主要取决于 Lp(a)的合成速率,与分解速率基本无关;人群中 Lp(a)浓度个体差异极大, 浓度范围可在 0~1000mg/L,这种差异最主要由 Apo(a)基因位点决定。Apo(a)在人群中 呈偏态分布。通常以 300ml/L 为临界水平。高于此水平者 CHD 危险性明显增加,AS 发生的 危险性上升 2 倍,若同时伴有 LDL 浓度升高,其相对危险性可增至 6 倍。个体中 Lp(a)的 血浆浓度相当稳定。主要由遗传因素决定,几乎不受年龄、性别、血脂、饮食、药物、吸烟、 环境等影响。但急性时相反应可使它上升,严重肝病可使它下降 5、6] 。有报道认为激素 如甲状腺素,雌激素,对血液中的 Lp(a)值有一定的影响。血浆 Lp(a)浓度在不同的人 种间变化也很大。 4 Lp(a)与相关疾病的关系及临床意义 Lp( 4.1 冠心病 Lp(a)是心脑血管病的独立危险因子已成定论。在冠心病中,不同临床 类型 Lp(a)结果亦有关异。有关资料显示:冠心病急性梗死组不稳定型心绞痛组稳定型 心绞痛组非冠心病组[7] ,且是早发冠心病的遗传标记之一。Lp(a)水平愈高,发生冠 心病愈早。许多调查证明,分析心肌梗死50 岁者的血浆 Lp(a)水平升高的阳性率显著高 于无冠心病家族史者;45 岁者的 Lp(a)不仅高于正常,而且与 HDL 无关,仅与冠状动脉斑 块良迹呈正相关。提示有遗传性高 Lp(a)水平的青年人易患早期动脉粥样硬化。最新研究 显示,高浓度的 Lp(a)不仅是冠脉粥样硬化的危险因子,也可作为预测 AMT 愈后及溶栓治 疗指征的临床指标[8] 。 4.2 脑血管病 有研究发现,高血清 Lp(a)水平是脑卒中发生的重要危险因素,且 Lp (a) 水平与脑卒中的发生有剂量效应关系。 提示 Lp (a) 水平是脑卒中的独立危险因素 9] 。 Lp(a)水平与脑梗死发病的关系现在还有争议。一些流行病学和动物实验研究认为血浆 Lp (a)与动脉硬化和脑梗死的发病有关[10、11] 。在脑梗塞患者中,皮层动脉梗塞穿刺 性动脉脑梗塞。有研究显示 Lp(a)升高和 Apo(a)下降是急性脑梗死患者发病的独立危险 因素 12] 。这些都为临床诊断和鉴别诊断提供有力的依据。但也有学者认为高 Lp(a)可 能不是年轻人脑梗死的危险因素,而高甘油三酯、高血压、心脏病和吸烟与年轻人脑梗塞的 发病有关 [13] 。 4.3 糖尿病 Ⅱ型糖尿病患者血浆 Lp(a)水平显著升高,当合并冠心病时 Lp(a)进 一步升高,可见高 Lp(a)血症与 DM 合并冠心病的发生有关 11] 。许多研究发生糖尿病肾 病(DN)患者的尿白蛋白率(UAER)与血浆 Lp(a)呈正相关关系。提示高 Lp(a)水平是 DN 早期诊断指标之一。现在,还不能完全否定 Lp(a)是中晚期 DN 的独立危险因素[14] 。 可见,Lp(a)水平在判定病人的病情轻重和血糖控制与否是一项很有参考价值的指标。 4.4 肾病 在最近一些对尿毒症的研究中证实,C 反应蛋白(CRP)与 Lp(a)、TG 关 系密切,提示炎症与脂质代谢之间存在某种关系。Lp(a)不仅是致 AS 的独立危险因素,也 是尿毒症并发心血管事件的独立危险因素 [15] 。 4.5 炎症 在某些炎症时,如外科手术、急性尿路感染、胆囊感染等都可测出 Lp(a) 值升高。有些学者认为,Lp(a)是比 C 反应蛋白(CRP)更敏感的急性时相蛋白,对判断是 否有炎症有重要意义[6] 。 4.6 激素 甲状腺激素对 Lp(a)代谢有影响,甲减患者伴有 Lp(a)水平升高。经甲 状腺激素替代治疗后, 血浆 Lp (a) 水平明显降低, 且治疗前后 FT3 的变化呈负相关 [17] 。 另外,绝经后妇女 Lp(a)水平的上升,增加了 CHD 的危险性。 4.7 肝病 有报道在严重肝病、肝硬化、肝癌患者 Lp(a)水平明显降低,可能与肝脏 受损,合成功能下降有关。 4.8 其他 曾有报道,依赖者 Lp(a)水平较正常人明显增高,血脂各项指标中 有多项异常,其发生 AS 危险性高于正常人。对此类病人要注意 Lp(a)和血脂水平的监测。 综上所述,Lp(a)是一种由遗传因素决定的特殊的脂蛋 白,血浆 Lp(a)高浓度是动脉粥 样硬化和冠心病的独立危险因素已达成共识。 除了可以作为心脑血管疾病的一种良好危险因 素指标外, 还与糖尿病、肾病、炎症、肝病遗传学等方面有密切的关系,有一定的诊治价值。 当然,与 LDL 相比,它还是个谜,有待大量的实验依据和临床观察不断地深入探索研究和论 证。 【 参 考 文 献 】 [1] 贾宏钧,王钟林,杨期东.离子通道与心脑血管疾病——基础与临床床 [M]. 北京:人民卫生出版社,2001,315. 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